Selanik´e bağlı Usturumca´da varlıklı bir ailenin çocuğu olarak 1890 yılında doğdu. İlk öğrenimini doğduğu yerde, orta öğrenimini Selanik ve Edirne´de tamamladı. Ardından Selanik´te Hukuk Mektebi´ne devam etti. Gazeteciliğe Selanik´te çıkan ´İttihat ve Terakki´nin yayın organı ´Rumeli´de başladı.
İstanbul Hukuk Mektebi´ni bitirip, Paris´te Sarbonne´de sosyoloji öğrenimine başladı. 1. Dünya Savaşı´nın çıkmasıyla İstanbul´a döndü. 1914´de kendi gazetesi ´Turan´ı yayınladıktan sonra Sabiha Hanım’la evlendi. 1919´da eşiyle birlikte ABD´ye giderek ´Colombia Üniversitesi Gazetecilik Fakültesi´ni bitirdi. 1924´te ´Resimli Ay´ dergisini yayınladı. Bu dergide, Nazım Hikmet´in başlattığı ´Putları Yıkıyoruz´ yazıları nedeniyle tepki aldı. Dergide ayrıca Sadri Ertem, Sabahattin Ali ve Suat Derviş gibi tanınmış isimler de yazıyordu. Dergideki yazılarından dolayı ´İstiklal Mahkemesi´nde yargılanarak 3 yıla mahkum oldu.1936´da İstanbul´da İş Bankası tarafından çıkartılan ´Tan´ gazetesini Ahmet Emin Yalman´la birlikte satın alarak yeni biçimde yayınlamaya başladı.Yayınladığı yazılarından dolayı birkaç kez tutuklanan Sertel, Tek Parti yönetiminin baskılarının artması üzerine eşiyle birlikte ülkeyi terketti. Önce Paris´e, daha sonra Bakü´ye giden Sertel, eşinin ölümü üzerine yeniden Paris´e yerleşti. Mart 1977´de İstanbul´a dönen Sertel, ´Cumhuriyet´ ve ´Vatan´ gazetelerinde yazılar yazdı. 1980´de öldü.
Tan olayından sonra Tek Parti yönetiminin baskılarının artması, bu arada Sabahattin Ali'nin 1948'de yurt dışına kaçmaya çalışırken öldürülmesi, ardından 1950'de DP iktidarınca çıkarılan afla hapisten çıkan Nazım Hikmet'in askere alınmak istenmesi üzerine benzer bir akıbete uğramaktan korkarak Temmuz 1951'de yurt dışına kaçmasının ardından Serteller de ülkeyi terk etmeye karar verdiler. Hiçbir yasal engel olmamasına rağmen uzun süre pasaport alamadılarsa da sonunda Zekeriya Sertel'in doğrudan başbakan Menderes'e başvurması üzerine pasaportları verildi ve 1951 sonbaharında Paris'e gittiler. Nazım Hikmet'le yeniden temasa geçmelerinin ardından Zekeriya Sertel o sırada Dünya Barış Konseyinin Viyana'da bulunan genel merkezinde eşi Sabiha Sertel, Budapeşte Radyosu Türkçe servisinde, kızları Yıldız Sertel ise Uluslararası Demokratik Kadınlar Federasyonu genel merkezinde çalışmaya başladılar. Daha sonra, 1958'de TKP'nin yurt dışındaki yöneticisi İsmail Bilen yönetiminde Leipzig'de kurulan Bizim Radyo kadrosunda eşiyle birlikte görev aldı. Mart 1977'de pasaportunu yenileyerek Türkiye'ye dönebilen Sertel, yurtta büyük ilgi ile karşılandı. Cumhuriyet ve Vatan gazetelerinde yazılar yazdı.
